2019年3月29日，安徽医科大学第一附属医院曹云霞教授团队与复旦大学附属妇产科医院张锋教授团队以及法国格勒诺布尔大学Pierre F. Ray教授合作,以“TTC21A基因缺陷导致弱畸精子症” 为题在国际遗传学权威杂志《美国人类遗传学杂志》发表。此研究发现了导致人类弱畸精子症的新致病基因TTC21A，首次阐述了TPR蛋白与人类男性不育之间的关系。此成果的发表也是安徽医科大学第一附属医院生殖医学团队研究成果第三次发表在美国人类遗传学杂志。

研究以来自安徽医科大学第一附属医院和南京医科大学附属苏州市立医院共65名精子鞭毛形态多发异常患者为研究对象，采用外周血全外显子组测序WES技术，在一例近亲家系和两例散发患者中鉴定到了MMAF新的致病基因TTC21A的双等位基因突变。

据悉，世界卫生组织（WHO）发布的结果已将不孕不育与心血管疾病和肿瘤列为当今影响人类生活和健康的3大主要疾病，其中男性因素约占50%。此次发现的新致病基因TTC21A（tetratricopeptiderepeat domain 21A）（MIM：611430），又称IFT139A，位于3p22，包含30个外显子，主要在肺及睾丸组织中表达，编码的蛋白含有数个TPR（tetratricopeptiderepeat）重复结构域。研究表明TPR结构域对哺乳动物的纤毛功能有重要影响，但这些TPR结构域蛋白的异常是否会造成人类精子鞭毛发生异常从而导致男性不育未见报道。研究者在MMAF患者中鉴定到TTC21A的2个纯合无义突变和2个复合杂合突变。精子RT-PCR实验、cDNA测序结合生物信息学分析软件（SIFT、PolyPhen-2和MutationTaster）的分析数据确定了这些突变的致病性，明确了TPR蛋白和男性不育之间的联系。

    据了解，合研究团队还利用CRISPR/Cas9技术建立了基因敲除小鼠模型，验证了TTC21A是MMAF新的致病基因：Ttc21a纯合突变的雄鼠由于精子活力下降和形态的畸形，表现出生育力下降甚至不育的症状。

    近年来，曹云霞教授与张锋教授就畸形精子症的遗传学研究展开深度合作，取得了丰硕的成果：先后研究揭示了多个导致MMAF的致病基因，包括CFAP43、CFAP44、CFAP69、FSIP2和WDR66等，成果发表在《Journal of Medical Genetics》、《Journal of Genetics and Genomics》、《Reproductive BioMedicine Online》等杂志上，为男性不育诊疗的发展做出了较大的贡献。此次合作研究成果揭示了TTC21A的双等位基因可以导致弱畸精子症（精子运动能力下降和精子畸形），从而导致男性不育。这项新的研究成果将为男性不育患者的精确诊断、遗传咨询和临床治疗提供理论依据，为相关不孕不育家庭的治疗带来希望。